Second Son se passa em 2016, sete anos depois que Cole MacGrath, protagonista de Infamous 2, Conduit, se sacrifica para curar a humanidade de uma praga e destruir a Besta. Cole usa a poderosa arma Ray Field Inhibitor, que mata ele e a maioria dos outros Conduits. O governo dos EUA estabelece o D.U.P. para caçar e capturar os Conduítes restantes do mundo, apelidando os Conduítes com o pejorativo "Bioterroristas". O protagonista é Delsin Rowe (Troy Baker), um grafiteiro de 24 anos e delinquente local da reserva Akomish. Delsin tem a habilidade única de Conduit de Power Mimicry, permitindo-lhe copiar os poderes de qualquer Conduit com o qual entre em contato. Seu irmão, Reggie (Travis Willingham), é o xerife local e frequentemente prende Delsin por seus atos de vandalismo. Ambos são nativos americanos Akomish, cujo território fica na costa de Salmon Bay, Washington. A antagonista é Brooke Augustine (Christine Dunford), diretora do D.U.P. e um Conduíte com poder sobre o Concreto. Suas ações na reserva Akomish levaram Delsin a viajar para Seattle, agora sob bloqueio do D.U.P. forças. Delsin e Reggie encontram três outros Conduits: Henry "Hank" Daughtry (David Stanbra), um condenado com controle sobre Smoke; Abigail “Fetch” Walker (Laura Bailey), uma ex-viciada que usa seus poderes Neon para caçar traficantes de drogas ilegais em Seattle; e Eugene Sims (Alex Walsh), um recluso viciado em videogame que usa seus poderes de vídeo (materialização digital) para salvar suspeitos de conduítes do D.U.P.
depois que Reggie pega Delsin vandalizando um outdoor, sua discussão subsequente é interrompida quando um caminhão militar transportando três prisioneiros Conduit bate na reserva Akomish. Dois dos Conduítes escapam, mas Delsin consegue tirar o terceiro, Hank, dos destroços, absorvendo inadvertidamente seus poderes de fumaça no processo. Chocado e assustado, Delsin persegue Hank em um esforço para descobrir o que aconteceu e como controlar seus poderes. No entanto, ambos são encurralados por Brooke Augustine. Ela envolve Hank em concreto e questiona Delsin, suspeitando que ele esteja escondendo algo. Delsin pode optar por contar a Agostinho a verdade sobre seus poderes ou não dizer nada. Independentemente da escolha de Delsin, Augustine o nocauteia antes de passar para os outros membros da tribo.
Delsin acorda uma semana depois e descobre que Agostinho torturou o resto da tribo em uma tentativa frustrada de obter informações. No entanto, ela os deixou morrer gradualmente devido a fragmentos de concreto enterrados em seus corpos, incluindo sua líder Betty (Karen Austin). Reggie, que foi poupado da tortura, descobre que a única maneira de remover os fragmentos é usar o poder de Agostinho sobre eles. Delsin percebe que pode absorver os poderes do Conduit e resolve ir para Seattle para tomar os poderes de Agostinho e salvar a tribo. Reggie relutantemente acompanha Delsin para ficar de olho nele. Eles chegam a Seattle e descobrem que o local foi submetido a lei marcial estrita pelo D.U.P. para encontrar os outros Conduítes que escaparam. Com a ajuda de Reggie, Delsin luta contra o D.U.P. forças e rastreia fragmentos centrais para desenvolver seus poderes. Ele finalmente encontra os outros dois Conduítes que escaparam, Fetch e Eugene, e absorve seus poderes. Após ambos os confrontos, Delsin defende os Conduits de Reggie, que inicialmente os vê como "malucos", e pode optar por redimi-los ou corrompê-los.
Infamous: Second Son, exclusivo para PlayStation 4, traz para você um jogo de ação e aventura onde, cercados por uma sociedade que os teme, super-humanos são impiedosamente caçados e enjaulados pelo Departamento de Proteção Unificada. Entre em uma Seattle fechada como Delsin Rowe, que descobriu recentemente seu poder sobre-humano e agora é capaz de lutar contra o opressivo DUP. Aproveite seu poder enquanto escolhe como irá levar suas incríveis habilidades ao limite e testemunhar as consequências de suas ações à medida que elas afetam a cidade e as pessoas ao seu redor.